近日，北京大學(xué)心理與認知科學(xué)學(xué)院、IDG麥戈文腦科學(xué)研究所、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心王征實驗室與浙江大學(xué)物理學(xué)院何宏建、上海交通大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院魏紅江團隊鼎力合作，在國際權(quán)威專業(yè)期刊《Alzheimer’s & Dementia》上在線發(fā)表題為“Distinct regional vulnerability to Aβ and iron accumulation in postmortem AD brains”的學(xué)術(shù)論文。該研究融合7T超高場定量磁敏感成像、免疫組化、轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)，同時從基因表達、信號通路、組織病理多個角度定量比較分析了來自健康志愿者和阿爾茲海默（AD）患者的人腦標(biāo)本中β-淀粉樣蛋白 (Aβ) 聚集和鐵沉積的空間分布模式，發(fā)現(xiàn)兩者在大腦不同區(qū)域的易感性差異，為理解AD病理機制提供了新視角，為7T磁共振成像技術(shù)應(yīng)用于AD疾病的早期診斷開辟了新道路。
阿爾茨海默病的核心病理特征之一是Aβ聚集導(dǎo)致的淀粉樣斑塊形成，而近年來，鐵穩(wěn)態(tài)的異常也被發(fā)現(xiàn)與AD的發(fā)病機制密切相關(guān)，是疾病進展的一個關(guān)鍵因素。從磁共振成像物理過程看，鐵沉積信號表現(xiàn)為順磁性，而髓鞘、Aβ等蛋白信號主要呈現(xiàn)抗磁性。傳統(tǒng)定量磁敏感成像（QSM）技術(shù)主要反映了與鐵含量變化相關(guān)的順磁效應(yīng)，無法有效區(qū)分體素（voxel）內(nèi)共存的順磁性和抗磁性兩種信號源，更無法用于定量評估腦組織中Aβ聚集和鐵沉積的水平。此外，運用QSM磁共振技術(shù)測量Aβ和鐵含量嚴(yán)重依賴于成像信號的物理模型，缺乏與診斷金標(biāo)準(zhǔn)（如組織病理染色）的交叉驗證。
針對這多項技術(shù)難題，研究團隊首先創(chuàng)新性提出了一種亞體素定量磁敏感成像方法（APART-QSM），構(gòu)建精準(zhǔn)成像物理模型來區(qū)分腦組織的順磁性和抗磁性信號，用于量化體素內(nèi)鐵沉積和Aβ聚集水平，隨后與浙江大學(xué)國家健康和疾病人腦組織資源庫開展深度合作，對來自AD患者和健康志愿者捐獻的離體人腦樣本先后進行了7T超高場磁共振成像和免疫組化分析。值得一提的是，離體大腦組織標(biāo)本是探索大腦奧秘的一種重要實驗?zāi)Ｐ?，王征實驗室長期聚焦神經(jīng)影像和神經(jīng)調(diào)控技術(shù)在腦科學(xué)與腦疾病中的應(yīng)用，前期在非人靈長類離體腦模型上積累了豐富的經(jīng)驗（Neuron, 2013; Cereb Cortex, 2021; eLife, 2022; Nat Commun, 2023; Advanced Science, 2024）。此次，研究團隊對離體人腦組織的額中回、頂下小葉、海馬后段、海馬旁回和內(nèi)嗅皮層等關(guān)鍵病理腦區(qū)進行Aβ免疫組化染色以及Perls/DAB染色，獲取了微觀病理的定量信息，并通過與宏觀磁化率聯(lián)合統(tǒng)計分析，揭示了Aβ聚集和腦鐵水平在空間分布規(guī)律。最后進一步整合美國艾倫腦研究所發(fā)布的人類大腦轉(zhuǎn)錄組圖譜（Nature, 2012），深入解讀Aβ和腦鐵沉積背后的遺傳學(xué)特征，圖1展示了整體實驗設(shè)計的邏輯思路和方法流程。
圖1. 人腦亞體素定量磁敏感成像、免疫組化與轉(zhuǎn)錄組學(xué)融合跨尺度分析路線圖
研究團隊分析亞體素信號模型發(fā)現(xiàn)，代表Aβ蛋白聚集信號的|Χ_dia |區(qū)域分布與鐵沉積信號的Χ_para區(qū)域分布具有顯著的空間一致性，反映了 AD 患者腦組織中 Aβ 與鐵沉積存在空間共定位。同時，我們還發(fā)現(xiàn)了大腦中 Aβ 和鐵各自特異性的分布模式，這是傳統(tǒng)磁共振成像技術(shù)難以實現(xiàn)的：內(nèi)側(cè)前額葉皮層的抗磁性變化大于順磁性改變，說明這些區(qū)域的 Aβ 積累水平可能相對更高；與此相反，在中央前回、額中回和顳葉皮層中，順磁性改變則大于抗磁性差異，對應(yīng)于更顯著的鐵沉積病理效應(yīng)（圖2）。
圖2. AD患者與健康對照組間Aβ和鐵沉積差異的在大腦皮層上的空間分布圖。（a）和（b）為兩組間的雙樣本t檢驗結(jié)果，代表了AD腦中Aβ和鐵沉積在皮層上的分布模式。(c) 區(qū)域抗磁性差異與順磁性差異的散點圖呈現(xiàn)了顯著的正相關(guān)性，每個數(shù)據(jù)點代表168個皮層區(qū)域之一，藍色和紅色標(biāo)記代表Aβ和鐵沉積差異較大的區(qū)域。
腦內(nèi)Aβ蛋白和鐵沉積被認為與遺傳學(xué)因素緊密相關(guān)。因此，研究團隊將上述定量磁敏感腦區(qū)分布差異圖譜與Allen人腦轉(zhuǎn)錄組圖譜數(shù)據(jù)結(jié)合，建立偏最小二乘回歸模型進行影像-轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聚集在前額葉、頂顳枕葉聯(lián)合等區(qū)域的Aβ蛋白與2408個基因表達顯著相關(guān)，多數(shù)與細胞循環(huán)、細胞壓力響應(yīng)、蛋白代謝過程調(diào)控等過程關(guān)聯(lián)；而鐵沉積的空間分布模式與2886個基因表達圖譜顯著相關(guān)，除了細胞循環(huán)、細胞壓力響應(yīng)，還與細胞死亡等過程關(guān)聯(lián)，揭示了兩者對AD發(fā)病機制的潛在貢獻的異同（圖3）。
圖3. 與阿爾茨海默病中皮層鐵沉積和Aβ聚集相關(guān)的基因富集分析。(a)與鐵沉積相關(guān)的通路。 (b) 與Aβ聚集相關(guān)的通路。這些通路在語義空間中繪制，更相似的項聚集在一起。僅顯示在g:SCS校正P < 0.001時顯著的非冗余項。更大、更深的圓圈表示更大的顯著性；(c) 兩者通路的重疊。
本研究同時從宏觀影像與微觀病理兩個尺度挖掘蘊含在人腦離體標(biāo)本中的豐富信息，并融入轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，解析了腦內(nèi)Aβ蛋白和鐵沉積背后的基因表達特性，對于深化AD病理研究具有重要意義。值得強調(diào)的是，創(chuàng)新7T超高場磁共振成像技術(shù)得以剖析定量磁敏感信號中的抗磁性與順磁性磁化率變化，且表現(xiàn)出與AD病理進展的緊密相關(guān)性，提示定量兩種磁化率特征的潛在臨床應(yīng)用價值，可能為AD早期臨床診斷提供新的影像學(xué)指標(biāo)，相較于現(xiàn)有的PET分子影像診斷具有更優(yōu)的性價比，造福更廣泛的患者群體。
浙江大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程與儀器科學(xué)學(xué)院博士生姚君葉為本文第一作者。北京大學(xué)王征，浙江大學(xué)何宏建，上海交通大學(xué)魏紅江為本文的共同通訊作者。上海交通大學(xué)博士生李政皓和斯坦福大學(xué)博士后周子涵為本工作做出了重要貢獻，浙江大學(xué)包愛民教授及其團隊為本研究提供了寶貴的指導(dǎo)和建議。該研究得到了科技部科技創(chuàng)新2030-“腦科學(xué)與類腦研究”、國家自然科學(xué)基金和北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心等項目的共同資助。
原文鏈接：
https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.14188
2024-12-14